Myasthenia gravis a ryzyko zakrzepicy – nowe spojrzenie na terapię sulodeksydem

Czy MG kryje zagrożenia zakrzepowe?

Myasthenia gravis (MG) to choroba autoimmunologiczna, w której główną rolę odgrywają przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny (AchR), przy współudziale odpowiedzi immunologicznej komórkowej i aktywacji układu dopełniacza. Choć przeciwciała przeciwko AchR są najczęstszymi patogennymi przeciwciałami, istotną rolę w patogenezie odgrywają również inne przeciwciała przeciwko białkom błony postsynaptycznej, w tym przeciwciała przeciwko swoistej dla mięśni receptorowej kinazy tyrozynowej (MuSK), białku 4 związanemu z receptorem lipoproteiny o niskiej gęstości (LRP-4) oraz receptorowi rianodynowemu (RyR). Obecne terapie MG obejmują inhibitory cholinesterazy, leki immunosupresyjne oraz ukierunkowane terapie biologiczne, takie jak belimumab, zilucoplan i efgartigimod, a także plazmaferezę i leczenie chirurgiczne.

Pacjenci z MG wykazują predyspozycję do nadkrzepliwości i powikłań zakrzepowych, co podkreśla krytyczną potrzebę identyfikacji skutecznych i bezpiecznych strategii długoterminowej antykoagulacji. Osoby z MG są szczególnie narażone na rozwój chorób zakrzepowych, w tym udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego, zakrzepicy żył kończyn dolnych, a nawet zatorowości płucnej (PE). Najczęściej stosowanymi antykoagulantami są obecnie heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), antagoniści witaminy K oraz nowe doustne antykoagulanty, takie jak rywaroksaban i dabigatran. Jednak stosowanie heparyny często wiąże się z powikłaniami, w tym małopłytkowością indukowaną heparyną (HIT), krwawieniami z przewodu pokarmowego, krwawieniami skórnymi lub trzewnymi, a u pacjentów wysokiego ryzyka nawet krwotokami śródczaszkowymi. Powikłania te podkreślają potrzebę alternatywnych terapii przeciwzakrzepowych, które oferują wysoką skuteczność przy minimalnych działaniach niepożądanych.

Jakie wyzwania stawia kliniczny przypadek MG w kontekście zakrzepicy?

W prezentowanym przypadku starszy pacjent z MG, u którego rozwinęła się zakrzepica kończyn dolnych i był leczony LMWH, doświadczył HIT i krwawienia z przewodu pokarmowego pomimo ciągłego monitorowania. Na podstawie istniejących doniesień z literatury i zgromadzonych doświadczeń klinicznych, sulodeksyd (SDX) został zastosowany jako długoterminowa strategia antykoagulacji. Co godne uwagi, podczas całego 3-letniego okresu obserwacji nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych zakrzepowych ani krwotocznych podczas terapii SDX. “Charakteryzujący się różnorodnymi aktywnościami biochemicznymi, SDX okazał się idealnym wyborem dla pacjentów ze złożoną zatorowością” – piszą autorzy badania. Do tej pory istnieje ograniczona literatura na temat zastosowania SDX w długoterminowej antykoagulacji u pacjentów z MG, szczególnie u osób z wyraźnymi powikłaniami zakrzepowymi. Ten opis przypadku dostarcza pierwszych udokumentowanych dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność SDX w zarządzaniu powikłaniami zakrzepowymi związanymi z MG w długim okresie obserwacji.

60-letni mężczyzna został przyjęty na oddział neurologii 1 października 2020 roku z powodu opadania powiek i osłabienia mięśni. Początkowo pacjent doświadczał trudności w otwieraniu oczu i zmęczenia, które stopniowo nasilały się w wahające się osłabienie mięśni. W ostatnim czasie jego stan pogorszył się do niewydolności oddechowej i sporadycznych zaburzeń połykania. Pacjent nie miał istotnej historii medycznej w przeszłości. Badanie fizykalne wykazało zaburzenia połykania (test picia Wada poziom IV), opadanie powiek i ograniczenia ruchomości gałek ocznych. Badania laboratoryjne z 1 października wykazały, że morfologia krwi, funkcje sercowe, nerkowe, wątrobowe i profile koagulologiczne były w normie. Badania serologiczne przeciwciał, przeprowadzone 2 października, wykazały podwyższony poziom przeciwciał AChR (11,589 nmol/L), ale wyniki dla przeciwciał MuSK i LRP-4 były negatywne. Wzmocnione badanie CT klatki piersiowej z 3 października ujawniło duży grasiczak w śródpiersiu przednim o wymiarach 8,7 cm × 9,0 cm. Badanie patologiczne grasiczaka z 9 października potwierdziło złośliwy grasiczak (typ B2) z barwieniem CD3 (+), CD5 (+) i Ki67 (+, 80%). Badanie PET-CT z 13 listopada wykazało nieprawidłowe i niejednorodne rozmieszczenie radioaktywne z nieregularną i dużą masą tkanki miękkiej, uznaną za grasiczaka, o wymiarach około 9,0 cm × 6,3 cm × 8,7 cm.

Objawy pacjenta, profil autoprzeciwciał, obrazy radiologiczne i wyniki patologiczne były całkowicie zgodne z kryteriami diagnostycznymi MG z 2022 roku. Pomimo leczenia pirydostygminą i prednizonem, nie nastąpiła znacząca poprawa stanu pacjenta. Biorąc pod uwagę ryzyko chirurgiczne związane z olbrzymim złośliwym grasiczakiem, zespół wielodyscyplinarny zalecił neoadjuwantową chemioterapię w połączeniu z immunoterapią, w tym paklitaksel (200 mg w d1 i d8), karboplatynę (500 mg w d1, q3w) i pembrolizumab (200 mg w d1, q3w). Po dwóch tygodniach chemioterapii stan pacjenta nagle pogorszył się do ciężkiej niewydolności krążeniowo-oddechowej, wymagającej nagłej intubacji dotchawiczej i przeniesienia na oddział intensywnej terapii (OIT). Stan pacjenta pogorszył się do kryzysu miastenicznego, podano duże dawki immunoglobulin, kortykosteroidów, plazmaferezę (pięć sesji) i zastosowano wentylację mechaniczną. Stopniowo stan pacjenta uległ poprawie. Jednocześnie rozpoczęto wczesną rehabilitację i fizykoterapię w celu powrotu do zdrowia.

Około 3 miesiące później u pacjenta rozwinął się umiarkowany obrzęk kończyn dolnych, z towarzyszącym nieznacznie podwyższonym temperaturą skóry, sugerującym możliwość zakrzepicy żylnej. Badanie ultrasonograficzne potwierdziło ciężką zakrzepicę w lewej żyle biodrowej i udowej, z około 50%-67% okluzją światła. W związku z tym początkowo przepisano heparynę drobnocząsteczkową (LMWH) (4100Axa qd) jako standardowy schemat antykoagulacji, ale nie udało się zatrzymać progresji zakrzepicy. Kontrolna angiografia rezonansu magnetycznego (MRA) ujawniła znaczne ubytki wypełnienia, przekraczające dwie trzecie światła, w lewej żyle udowej, żyłach biodrowych wewnętrznych, żyłach biodrowych zewnętrznych i żyle biodrowej wspólnej. Aby zapobiec ryzyku PE, natychmiast wszczepiono filtr żyły głównej dolnej. Po operacji wznowiono regularnie LMWH (4100Axa q12h), aby zmniejszyć ryzyko restenozy w stencie. Około 2 miesiące później u pacjenta wystąpiła masywna smolista stolec i HIT, przy czym poziom hemoglobiny szybko spadł do zaledwie 55 g/L, a liczba płytek gwałtownie zmniejszyła się do 57 × 10^9/L. Zaburzenia krzepnięcia związane z antykoagulantem dodatkowo zwiększyły ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, co spowodowało natychmiastowe zawieszenie schematu LMWH.

Nieoczekiwanie, zakrzepica żylna nawróciła w kończynach dolnych u pacjenta z MG z nadkrzepliwością podczas zawieszenia antykoagulacji po kilku miesiącach. W tej sytuacji wprowadzono SDX jako substytut antykoagulantu dla tego pacjenta ze złożoną zatorowością i nadkrzepliwością. “Różnorodne właściwości biochemiczne SDX przyczyniły się do osiągnięcia stabilności zakrzepu bez powodowania dalszych powikłań krwotocznych lub zatorowych” – podkreślają autorzy. Regularne i dynamiczne monitorowanie morfologii krwi, funkcji wątroby i nerek, funkcji sercowej oraz parametrów krzepnięcia wykazało stopniową poprawę w całym okresie antykoagulacji SDX.

Obecnie pacjent pozostaje przykuty do łóżka na oddziale neurologii od lat, wymagając inhalacji tlenu wspomaganej tracheotomią i okresowego odsysania plwociny. W całym okresie obserwacji, półroczne badania radiologiczne, kwartalne USG i dwutygodniowe badania funkcji krzepnięcia potwierdziły brak nowych zdarzeń zakrzepowych lub krwotocznych. Co godne uwagi, pacjent nigdy nie doświadczył zawału mięśnia sercowego, zakrzepicy żył głębokich (DVT), udaru mózgu, krwotoku mózgowego ani krwawienia z przewodu pokarmowego podczas przedłużonego okresu antykoagulacji SDX.

Jakie czynniki zwiększają ryzyko zakrzepicy u pacjentów z MG?

W Chinach częstość występowania MG wynosi około 4,09 na 1 000 000, nieco wyższa niż w Europie i Stanach Zjednoczonych. Nadkrzepliwość jest wyraźną cechą MG i nie należy ignorować konieczności strategii antykoagulacji. Kilka czynników, w tym dysregulacja immunologiczna związana z MG, infekcje, uszkodzenie śródbłonka, leki i nieprawidłowości grasicy, jest ściśle powiązanych ze stanem nadkrzepliwości. Uszkodzenie śródbłonka: przeciwciała swoiste dla złącza nerwowo-mięśniowego jako część procesu autoimmunologicznego mogą pośrednio uszkadzać śródbłonek, promując stan nadkrzepliwości. Stan zapalny: nawracające infekcje i/lub kryzysy miasteniczne mogą wyzwalać masowe uwalnianie mediatorów zapalnych, takich jak interleukina i czynnik martwicy nowotworów (TNF), które mogą uszkadzać śródbłonek naczyniowy i przyczyniać się do stanu nadkrzepliwości. Wpływ leków: powszechne leki stosowane w MG, w tym pirydostygmina, cyklofosfamid, glikokortykosteroidy, leki przeciwbólowe i uspokajające, a także immunoglobuliny, mogą zmieniać dynamikę krzepnięcia. Cyklofosfamid może powodować mielosupresję i małopłytkowość, przyspieszając proces zakrzepicy. Glikokortykosteroidy znacząco zwiększają ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Leki przeciwbólowe i uspokajające, takie jak opioidy i benzodiazepiny, mogą wchodzić w interakcje z innymi lekami stosowanymi w leczeniu MG, wpływając na funkcję krzepnięcia. Nieprawidłowości grasicy: MG zwykle towarzyszy choroba grasicy, przy czym 80% pacjentów prezentuje nieprawidłowości grasicy, w tym grasiczaka w 10%-20% przypadków. Te nieprawidłowości grasicy wpływały na krzepnięcie poprzez modulację immunologiczną. Wydzielanie grasiczaka: złośliwe grasiczaki mogą wydzielać czynniki aktywujące płytki krwi i inne substraty prokoagulacyjne, przyspieszając tym samym proces zakrzepicy.

Aby zbadać nadkrzepliwość u pacjentów z MG i grasiczakiem, przeanalizowano odpowiednie opublikowane opisy przypadków. Zidentyfikowano siedem przypadków, u których zdiagnozowano MG lub grasiczaka w połączeniu z chorobą zakrzepową. Wśród nich trzech pacjentów miało zakrzepicę żył głębokich górnych (42,86%), jeden pacjent miał zakrzepicę żylną dolną (14,29%), jeden pacjent miał PE (14,29%), jeden pacjent miał rzadką zakrzepicę żyły nerkowej (14,29%), a u jednego pacjenta (14,29%) nie było jasne, gdzie znajdowała się zakrzepica żył głębokich. Leki przeciwzakrzepowe obejmowały Eliquis, rywaroksaban, warfarynę, LMWH i enoksaparynę. Co godne uwagi, u 14,29% pacjentów wystąpił nawrót choroby zakrzepowej.

Czy SDX zmienia paradygmat leczenia przeciwzakrzepowego?

Zarówno SDX, jak i LMWH są polisacharydami pochodzącymi z glikozaminoglikanów (GAG) ekstrahowanych z błony śluzowej jelita i oba mają długotrwałe zastosowania kliniczne. Jednak SDX różni się od LMWH pod kilkoma kluczowymi względami. Po pierwsze, SDX łączy zarówno właściwości przeciwzakrzepowe, jak i przeciwzapalne, z minimalnym ryzykiem HIT, co czyni go odpowiednim wyborem dla długoterminowej strategii. Z kolei LMWH jest bardziej podatna na HIT, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Po drugie, SDX składa się w 80% z szybko poruszającej się heparyny (FMH) i w 20% z siarczanu dermatanu (DS), zapewniając efekt synergistyczny. Jednak LMWH polega wyłącznie na FMH dla właściwości przeciwzakrzepowych.

Po czwarte, SDX wykazuje lepsze powinowactwo do śródbłonka, hamując agregację płytek krwi, zmniejszając poziom fibrynogenu i promując ogólnoustrojową aktywność fibrynolityczną i trombolityczną. W przeciwieństwie do LMWH, dłuższy łańcuch cukrowy SDX pozwala na hamowanie zarówno antytrombiny-III (AT-III), jak i czynnika-IIa (FIIa), bezpośrednio zmniejszając produkcję trombiny i aktywację płytek krwi. “Eksperymenty in vitro pokazują, że SDX zmniejsza agregację płytek krwi o jedną piątą w porównaniu z enoksaparyną, wykazując znaczącą aktywność przeciwzakrzepową” – wyjaśniają autorzy. Najnowsze badania potwierdziły, że SDX znacząco zmniejsza nawroty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, utrzymując niskie ryzyko krwawienia. Ponadto, SDX nie tylko zmniejszył ryzyko zespołu pozakrzepowego (PTS), ale także promował gojenie się owrzodzeń, podkreślając zalety zarządzania chorobami zakrzepowymi. W przeciwieństwie do tego, LMWH przede wszystkim hamuje czynnik Xa (FXa), który blokuje szlak produkcji trombiny. Jednak ma ona ograniczony wpływ na już utworzoną trombinę.

SDX wykazał szeroką gamę aktywności biologicznych, takich jak modulowanie stanu zapalnego i ochrona śródbłonka. Może hamować wydzielanie cytokin zapalnych (np. IL-1β, IL-7, IL-8, IL-12 i IL-17), chemokin i czynników stymulujących kolonie (CSF) poprzez szlak sygnałowy NF/κB, tym samym zmniejszając stres oksydacyjny i promując przywrócenie integralności glikokaliksu śródbłonka. Może również łagodzić stres oksydacyjny i apoptozę śródbłonka spowodowane deprywacją tlenu i glukozy. Poprzez interakcję ze szlakiem sygnałowym PI3K/Akt, SDX może skutecznie eliminować nadmierny stres oksydacyjny i toksyczne substancje.

Czy perspektywa długoterminowej antykoagulacji z SDX zmienia standardy leczenia?

Dla pacjentów z MG z powikłaniami zakrzepowymi i ryzykiem krwawienia, zindywidualizowane strategie antykoagulacji są kluczowe. SDX stanowi obiecującą alternatywę, dzięki swojej unikalnej kombinacji właściwości przeciwzakrzepowych, przeciwzapalnych, ochronnych dla śródbłonka i regulujących metabolizm. SDX wykazał znaczącą skuteczność w ochronie sercowo-naczyniowej, przywracaniu śródbłonka, efektach przeciwzapalnych, działaniu przeciwutleniającym i hamowaniu agregacji płytek krwi. Był już szeroko stosowany w leczeniu różnych zakrzepic tętniczo-żylnych, PTS, chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, przewlekłej choroby nerek, cukrzycy, a nawet koagulopatii związanej z COVID-19. “Czy SDX może stać się standardową opcją w leczeniu pacjentów z MG narażonych na powikłania zakrzepowe? Jakie czynniki należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu SDX zamiast tradycyjnych antykoagulantów?” W przyszłości SDX może stać się cenną opcją terapeutyczną dla rozszerzających się wskazań dla większej liczby pacjentów.

Wyniki te podkreślają znaczenie spersonalizowanych strategii antykoagulacji u złożonych pacjentów, szczególnie tych z MG, którzy są podatni na zdarzenia zakrzepowe, ale także stoją w obliczu zwiększonego ryzyka krwawienia. SDX, z jego podwójnymi właściwościami przeciwzakrzepowymi i przeciwzapalnymi, jawi się jako obiecująca alternatywa dla konwencjonalnych terapii. W tym przypadku brak zdarzeń niepożądanych podczas terapii SDX sugeruje jego potencjał jako bezpiecznego wyboru dla długoterminowej antykoagulacji u pacjentów wysokiego ryzyka. “Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do długoterminowej antykoagulacji u pacjentów z MG? Jakie korzyści mogą wynikać z zastosowania SDX w porównaniu z tradycyjnymi lekami przeciwzakrzepowymi?” – pytają autorzy, podkreślając potrzebę dalszych badań.

Podsumowując, SDX wywiera szeroki zakres efektów biologicznych, w tym przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne, profibrynolityczne, chroniące śródbłonek, a także regulację metaboliczną i ochronę sercowo-naczyniową. Stał się potencjalną opcją terapeutyczną do zarządzania przewlekłą złożoną niewydolnością żylną, w tym owrzodzeniami żylnymi, i zapobiegania nawracającej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, z niskim ryzykiem masywnego krwawienia lub nawrotu. Biorąc pod uwagę jego korzystny profil, SDX może stanowić obiecującą alternatywę dla długoterminowej antykoagulacji u pacjentów z MG. Metaanaliza sieci bayesowskiej również potwierdziła, że SDX jest skuteczny w zmniejszaniu krwawienia i śmiertelności z różnych przyczyn, takich jak choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE), PE, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu, pozycjonując go jako obiecującą alternatywę dla rozszerzonych strategii antykoagulacji. Jednak badania na dużą skalę i przedłużona obserwacja są niezbędne, aby dalej potwierdzić jego skuteczność i szersze zastosowania, takie jak chirurgia transplantacyjna, restenoza w stencie, nefropatia błoniasta i uraz niedokrwienny-reperfuzyjny.

Chociaż SDX oferuje wyraźne zalety, jego efekty mogą się różnić w różnych populacjach ze względu na czynniki genetyczne, rasowe i środowiskowe. Ten jednorazowy opis przypadku podkreśla jego potencjał u pacjenta z MG, ograniczając tym samym możliwość uogólnienia wyników na większą populację. Dlatego dalsze badania, w tym randomizowane badania kontrolowane, są niezbędne do potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa SDX w różnych populacjach.

Podsumowanie

Myasthenia gravis (MG) to choroba autoimmunologiczna, w której pacjenci wykazują zwiększoną predyspozycję do powikłań zakrzepowych. Standardowe leczenie przeciwzakrzepowe, zwłaszcza heparynami, wiąże się z ryzykiem powikłań, w tym małopłytkowością i krwawieniami. Przedstawiony przypadek 60-letniego pacjenta z MG i grasiczakiem demonstruje skuteczność i bezpieczeństwo sulodeksydu (SDX) jako alternatywy w długoterminowej antykoagulacji. Po niepowodzeniu standardowej terapii heparyną drobnocząsteczkową i wystąpieniu poważnych powikłań, zastosowanie SDX przez 3 lata nie wywołało żadnych zdarzeń niepożądanych. SDX wyróżnia się korzystnym profilem działania, łącząc właściwości przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne i ochronne dla śródbłonka. W przeciwieństwie do heparyny, charakteryzuje się minimalnym ryzykiem małopłytkowości i krwawień, co czyni go obiecującą opcją w długoterminowym leczeniu przeciwzakrzepowym u pacjentów z MG.

Bibliografia

Liu Zhou, Zhang Liang, Peng Wei, Chen Qianqian, Hou Yanguang, Zhan Liying and Li Guang. Advances in sulodexide-based long-term anticoagulation for a myasthenia gravis patient with giant thymoma. Frontiers in Pharmacology 2025, 16(3), bcr2015213404-184. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1543612.